Мігрень - хронічне неврологічне захворювання, яке є основною причиною тривалої непрацездатності та створює величезне навантаження на систему охорони здоров'я. Згідно з оцінками, профілактична терапія мігрені показана близько 40% пацієнтів, які страждають на мігрень, при цьому багато пацієнтів, які отримують профілактичне лікування, припиняють його через недостатню ефективність і внаслідок розвитку пов'язаних з ним небажаних явищ. Крім того, через тривалий характер мігрені пацієнти можуть використовувати профілактичну терапію протягом багатьох років, ігноруючи питання переносимості і безпеки ефективної тривалої профілактичної терапії мігрені.

Ептінезумаб, гуманізоване моноклональне антитіло, недавно був схвалений в США для застосування в якості профілактичної терапії мігрені у дорослих. Ептінезумаб інактивує пептид, який кодується геном кальцитоніну (CGRP) таграє важливу роль в розвитку мігрені. В ході подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів, що страждають на хронічну і епізодичну мігрень, було встановлено, що цей препарат, що інгібує активність CGRP, добре переноситься при застосуванні у всіх дозах. На тлі терапії не було виявлено очевидних тенденцій щодо ступеня тяжкості, характеру і частоти розвитку небажаних явищ, що виникли в ході лікування (НЯВХЛ).

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Наявні дані попередніх досліджень містять недостатньо відомостей про вивчення довгострокової ефективності та безпеки застосування ептінезумабу у осіб з хронічною мігренню, в зв'язку з чим було проведено це відкрите дослідження III фази (PREVAIL).

МЕТА

Мета цього аналізу полягала в оцінці імуногенності, довгострокової безпеки та впливу на результати з суб'єктивною оцінкою учасниками після багаторазового застосування ептінезумабу у дорослих осіб, які страждають на хронічну мігрень.

Кінцеві точки дослідження

• Основною кінцевою точкою була оцінка безпеки, імуногенності і результатів з суб'єктивною оцінкою пацієнтами (PRO), таких як загальне враження пацієнта про зміну свого стану (PGIC), показники по опитувальником для оцінки втрати працездатності при мігрені (MIDAS), результати тесту з оцінки впливу головного болю з 6 пунктів (HIT-6) і пов'язаний з мігренню найбільш неприємний симптом (MBS), вказаний пацієнтом.

Результати

Вихідний рівень: статистично значущих відмінностей між групами не виявлено.

Кінцеві точки дослідження

• Протягом двох років найбільш частими НЯВХЛ були синусит (7,8%), головний біль (5,5%), ринофарингіт (14,1%), бронхіт (5,5%), інфекція верхніх дихальних шляхів (7,8% ) і грип (6,3%).
• Частота дострокового припинення участі в дослідженні через розвиток побічних ефектів склала 6,3%, у тому числі три пацієнти з реакцією гіперчутливості на інфузію.
• До 24-го тижня кількість антитіл до ептінезумабу досягла максимального значення, а до 104-го тижня знизилася до невизначуваного рівня, незважаючи на продовження терапії.
• При початковій оцінці (на 4-му тижні) було відзначено поліпшення результатів з суб'єктивною оцінкою пацієнтами, що збереглося до 104-го тижня (рисунок 2).

У осіб, що страждають на хронічну мігрень, при застосуванні ептінезумаба як профілактичної терапії відзначали хорошу довгострокову переносимість і безпеку препарату в дозі 300 мг 1 раз на 12 тижнів (до 8 доз). Протягом першого року дослідження у 79 учасників (61,7%) спостерігалося ≥1 НЯВХЛ, тоді як протягом всіх 2 років у 91 учасників (71,1%) спостерігалося ≥1 НЯВХЛ, що вказує на відсутність кумулятивного впливу на кінцеві точки безпеки. Більшість НЯВХЛ були середнього або легкого ступеня тяжкості. Частота розвитку серйозних НЯВХЛ і небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням досліджуваного препарату, була низькою.

Частота тимчасового або повного припинення застосування ептінезумаба через розвиток небажаних явищ, була низькою. Результати відповідали даним, отриманим в ході попередніх подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Антитіла до препарату були виявлені у кількох пацієнтів (18%). Частота розвитку антитіл до препарату була максимальною (17,5%) на 24-му тижні. Було встановлено, що, незважаючи на терапію, яка тривала, рівень антитіл знизився до 5,3% і 0% до кінця 48-го тижня (основний етап дослідження) і 104-го тижня (закінчення аналізу) відповідно. Ці результати відповідали даним, отриманим в дослідженнях III фази PROMISE, де частота вироблення антитіл до препарату при застосуванні в дозі 300 мг збільшувалася до 17-17,5% до 24-го тижня. Тільки у 9 з 128 пацієнтів (7%) були виявлені нейтралізуючі антитіла. Таким чином, не було отримано підтвердження впливу вироблених антитіл до препарату, включаючи нейтралізуючі антитіла, на профіль безпеки ептінезумаба.

Після застосування ептінезумаба в початковій дозі відзначалися виразні поліпшення результатів з суб'єктивною оцінкою пацієнтами, які зберігалися або посилювалися після введення кожної наступної дози. Наприклад, на 12-му тижні було зареєстровано статистично значуще зниження середньої загальної оцінки MIDAS, що більш ніж в 2 рази перевищує поріг, встановлений Американською асоціацією з лікування головного болю, яке зберігалося до 104-го тижня. Подібні зміни відзначалися за показниками MBS, вказаного пацієнтом, і PGIC. При цьому у близько 60% учасників було зареєстровано значне або дуже значне поліпшення за обома показниками на 4-му тижні і у близько 80% учасників - поліпшення (значне або дуже значне) на 48-му тижні.

Статистично значуще поліпшення показника PRO дає перспективну клінічну перевагу, враховуючи значний негативний вплив на життєдіяльність і втрату працездатності, пов'язану з мігренню. У міжнародному дослідженні тягаря мігрені II (IBMS-II) у близько 85% учасників з хронічною мігренню вихідні значення MIDAS свідчили про важку інвалідизацію. За результатами оцінки хронічної мігрені і епідеміології (CaMEO) вихідне середнє значення показників MIDAS у пацієнтів з хронічною мігренню склало 60,5. Бажаним результатом будь-якої терапії мігрені є поліпшення якості життя.

В ході цього дослідження відзначали високу прихильність пацієнтів до терапії. Близько 92% учасників завершили 1-й рік терапії, і 79% учасників - обидва року. Це свідчило про статистично значуще підвищення ефективності в порівнянні зі стандартними препаратами для прийому всередину, прихильність до лікування якими перебувала в діапазоні 25-76%. За результатами ретроспективного аналізу середній час до припинення профілактичної терапії для прийому всередину склав 1-3 місяці. Найбільш поширеними причинами припинення профілактичної терапії були розвиток побічних ефектів (34-53%) і передбачувана недостатня ефективність (39-48%). Тільки 6,3% учасників (n = 8) достроково припинили лікування через розвиток НЯВХЛ.

Збільшення тривалості дослідження дозволило оцінити переносимість і безпеку багаторазового введення ептінезумаба для зниження інтенсивності хронічної мігрені. Крім того, в ході клінічних досліджень дозу 300 мг використовували для представлення даних про максимальний рівень дози. Міжнародна асоціація з вивчення головного болю визнає всі включені в це дослідження показники PRO, за винятком вказаного пацієнтом MBS, як ефективних інструментів оцінки задоволеності учасників і результатів, пов'язаних з головним болем. На сьогоднішній день це найтриваліше відкрите клінічне дослідження застосування ептінезумаба у осіб з хронічною мігренню. Результати оцінки PRO в цьому дослідженні підтверджують результати, отримані в опорному дослідженні PROMISE-2, і поглиблюють розуміння довгострокової безпеки та переносимості терапії ептінезумабом при лікуванні хронічної мігрені.