Застосування інгібіторів протонної помпи у профілактиці прогресування стравоходу Барретта: мета-аналіз

У пацієнтів із стравоходом Барретта застосування інгібіторів протонної помпи пов'язане з нижчою частотою розвитку дисплазії високого ступеня та аденокарциноми стравоходу.

Щороку в усьому світі рак стравоходу (РC) діагностують більш ніж у 570 000 осіб. У 2018 році РС призвів до смерті понад 500 000 осіб, що робить його шостою причиною смертності від онкологічних захворювань і сьомим за частотою розвитку серед онкологічних захворювань. Зростання поширеності стравоходу Барретта (СБ) знаходиться у сильній кореляції із частотою розвитку аденокарциноми стравоходу (АКС). СБ — це пов'язана з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ) метапластична зміна слизової оболонки нижнього відділу стравоходу.

При ГЕРХ багатошаровий плоский епітелій замінюється аберрантним циліндричним епітелієм зі шлунковим та кишковим фенотипами. Стадії прогресування СБ включають дисплазію високого ступеня (ДВС), АКС та дисплазію низького ступеня (ДНС). Незважаючи на те, що сучасні методи ведення та лікування пацієнтів дозволили покращити клінічні результати при АКС, прогноз цього захворювання, як і раніше, несприятливий і гірший, ніж при більшості інших типів раку. П'ятирічне виживання при АКС у пацієнтів із західних популяцій становить лише 20 %. Тому слід приділяти більшу увагу профілактичним втручанням.

За даними попередніх досліджень, застосування статинів, інгібіторів протонної помпи (ІПП) та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) має статистично значущий вплив на частоту або ризик розвитку АКС у пацієнтів з СБ. Серед зазначених препаратів ІПП мають найбільш сильну кислотопригнічувальну здатність. Завдяки цьому застосування ІПП дозволяє ефективно усувати або сповільнювати перебіг патофізіологічних процесів, пов'язаних із прогресуванням СБ у пацієнтів з ГЕРХ. Однак застосування ІПП може супроводжуватися розвитком побічних ефектів, таких як гіпомагніємія, деменція, жирова хвороба печінки, серцево-судинні захворювання та переломи. Крім того, без відповіді залишається питання про те, чи застосування ІПП може запобігти прогресуванню СБ до раку. Дані деяких досліджень вказують на наявність зв'язку між застосуванням ІПП та зниженням ризику розвитку ДВС/АКС, тоді як дані інших досліджень вказують на відсутність такого зв'язку.

 

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

У попередніх дослідженнях взаємозв'язку між застосуванням ІПП та ризиком розвитку ДВС/АКС у пацієнтів з СБ були отримані суперечливі результати. Тому необхідно виконати повторну оцінку ефективності застосування ІПП у профілактиці розвитку ДВС/АКС у пацієнтів з СБ шляхом проведення оновленого мета-аналізу з урахуванням даних про побічні ефекти, таких як гіпомагніємія, жирова хвороба печінки, серцево-судинні захворювання, переломи та деменція, а також суперечливих висновків, зроблених за результатами попередніх мета-аналізів.

 

МЕТА

Метою цього мета-аналізу була оцінка взаємозв'язку між застосуванням ІПП та ймовірністю розвитку ДВС або АКС у пацієнтів з СБ.

Пошук літератури

Для відбору найбільш релевантних досліджень використали метод ретельного пошуку інформації. Пошук досліджень був проведений у таких базах даних, як Wanfang Data, VIP (Китай), CNKI (Національна інфраструктура знань Китаю), CBM (База біомедичних даних Китаю), Web of Science, Кокранівська бібліотека, Embase та PubMed.

Пошукові запити були такими: («ІПП» АБО «інгібітори протонної помпи» АБО «інгібітор протонної помпи» АБО «омепразол» АБО «лансопразол» АБО «декслансопразол» АБО «езомепразол» АБО «пантопразол» АБО «рабепразол» АБО «рабепразол» кислоти» АБО «інгібування вироблення соляної кислоти») І («рак» АБО «карцинома» АБО «новоутворення» АБО «пухлина» АБО «аденокарцинома» АБО «метаплазія» АБО «ДВС» АБО «дисплазія високого ступеня») І («стравохід» » АБО «стравохід» АБО «стравохідний») І («стравохід Барретта» АБО «метаплазія Барретта» АБО «синдром Барретта»). Під час пошуку в базах даних Китаю використовували відповідні терміни китайською мовою.

 

Критерії включення

Дослідження включали в цей мета-аналіз за їх відповідності наступним критеріям:

• тип дослідження - когортне дослідження або дослідження випадок-контроль;
• учасники дослідження – пацієнти з СБ, які проживають у будь-якому регіоні, будь-якої національності та раси;
• кінцева точка - частота розвитку АКС або ДВС;
• основна група отримувала ІПП, контрольна група не отримувала ІПП;
• мова публікації - китайська або англійська;
• наведено дані про 95 % довірчі інтервали (ДІ) для відношення шансів (ВШ) та відношення ризиків (ВР), або достатній обсяг вихідних даних для оцінки розміру ефекту.

 

Критерії виключення

Дослідження виключали з цього мета-аналізу за їх відповідністю наступним критеріям:

• тип дослідження – метааналіз, дослідження in vitro, дослідження на тваринах, огляд;
• повторно опубліковані (ідентичні) або дублюючі статті, в яких наводяться такі ж дані;
• дослідження, в яких предмет вивчення не був чітко охарактеризований, тому точна оцінка була неможлива;
• кінцева точка - частота розвитку дисплазії будь-якого ступеня або ДНС;
• неможливість вилучення зі статті надійних даних, на основі яких було зроблено висновки.

 

Відбір досліджень та вилучення даних

Після виконання пошуку в електронних базах даних було виявлено 1276 статей. Після видалення статей, що дублюються, і вивчення назв і анотацій було відібрано всього 994 потенційно релевантних дослідження. Критеріям включення відповідали 12 досліджень із 45. Вилучення даних та вивчення повнотекстових статей було проведено двома експертами незалежно один від одного з урахуванням критеріїв включення та виключення.

За наявності розбіжностей експерти обговорювали та вирішували їх або зверталися за допомогою до третього дослідника. Зі статей витягували такі дані, як оцінки за шкалою Університетів Ньюкасла та Оттави (NOS), наявність коригування за факторами, що втручаються в результат, частота розвитку ДВС/АКС, загальна кількість пацієнтів з інформацією про ступінь дисплазії на вихідному рівні, тривалість дослідження, тривалість застосування ІПП, країна, тип дослідження, рік, автор та ін.

 

Дані та статистичний аналіз

Для об'єднання даних про скориговані значення ВШ з 95% ДІ з включених в аналіз досліджень з метою оцінки взаємозв'язку між застосуванням ІПП та частотою або ризиком розвитку ДВС/АКС використовували метод зворотної дисперсії. Якщо в статті з окремого дослідження було кілька значень ефекту, то вибирали значення, при якому контроль факторів, що втручалися, був найбільш ефективним. Для врахування неоднорідності між дослідженнями використовували статистичний показник I2 та Q-критерій.

Для розрахунку ВШ і 95% ДІ за об'єднаними даними у випадках, коли була висока неоднорідність (I2 >50 %), використовували модель з випадковими ефектами ДерСимонян і Лерд. У решті випадків використовували модель з фіксованими ефектами. Аналізи чутливості виконували шляхом зміни моделі з випадковими або фіксованими ефектами та виключення по одному дослідженню за один раз. Аналіз у підгрупах проводили з урахуванням коригування на фактори, що втручалися в результат, розміру вибірки, методології дослідження, тривалості спостереження та місця проведення дослідження.

Оцінку залежності ризику ДВС/АКС від тривалості застосування ІПП виконували з використанням обмежених кубічних сплайнів з чотирма контрольними точками на кривій розподілу в модулі GLST програми STATA, версія 14.0. У всіх статистичних аналізах, які проводили з використанням програми STATA, версія 14.0, та програми RevMan, клінічну значущість підтверджували при значенні р<0,05.

 

Оцінка ризику систематичних помилок та оцінка якості

Визначення систематичної помилки, пов'язаної з переважною публікацією позитивних результатів дослідження, виконували методом візуальної оцінки лійчастого графіка, а також за допомогою тесту Еггера та тесту Бегга. Для визначення якості включених до аналізу досліджень 2 автора незалежно один від одного провели оцінку з використанням шкали NOS. Якщо результати оцінки відрізнялися, рішення приймали шляхом обговорення чи залучення до роботи ще одного експерта. Використання шкали NOS дає певні переваги, особливо в оцінці спостережних досліджень. Когортні дослідження оцінювали з погляду відбору учасників, сумісності та результатів лікування, а дослідження випадок-контроль — з погляду відбору учасників, сумісності та лікування. Ця шкала складається з 8 пунктів, причому максимальна оцінка по ній становить 9 зірок (балів). Дослідження з сімома зірками і більше вважали дослідженнями високої якості, а менш ніж із сімома зірками — нижчої якості.

 

Кінцеві точки дослідження

• Основною кінцевою точкою була ефективність застосування ІПП у профілактиці розвитку ДВС/АКС у пацієнтів із СБ.

Показники

Характеристики дослідження та учасників

• Усього для включення в цей мета-аналіз було відібрано 12 опублікованих статей (6 досліджень випадок-контроль і 6 когортних досліджень) за участю 155 769 пацієнтів.
• Спостерігалася варіабельність досліджень щодо корекції на тривалість СБ та застосування статинів, нестероїдних протизапальних засобів та аспірину.
• Оцінка за шкалою NOS десяти включених до мета-аналізу досліджень була ≥ 6 балів, за винятком двох анотацій без повнотекстових статей, в яких не було достатнього обсягу інформації для оцінки якості.

 

Якість досліджень

• Включені в мета-аналіз когортні дослідження були вищої якості порівняно з дослідженнями випадок-контроль.
• Значних ознак асиметрії лійкоподібного графіка не було. Крім того, результати тесту Еггера (t = -0,30; р = 0,768) та тесту Бегга (Z = 0,48; р = 0,631) вказували на відсутність систематичної помилки, пов'язаної з переважною публікацією позитивних результатів дослідження.

 

Вплив втручання на кінцеву точку

• Імовірність прогресування СБ до ДВС/АКС при застосуванні ІПП була нижчою (ВШ = 0,47, 95 % ДІ: 0,32-0,71).
• За результатами аналізу залежності ризику розвитку ДВС/АКС від тривалості застосування ІПП розрахункове відношення шансів (ВШ) зниження ризику розвитку ДВС/АКС при застосуванні ІПП протягом одного року склало 0,81 (95 % ДІ: 0,71-0,91) .
• В аналізі чутливості було встановлено стабільність результатів цього мета-аналізу.

Результати цього мета-аналізу, який включав 5 досліджень випадок-контроль та 5 когортних досліджень, вказують на те, що застосування ІПП уповільнює прогресування СБ до ДВС/АКС. Результати раніше проведеного мета-аналізу (Hu та співавт., 2017) даних про застосування ІПП та прогресування захворювання до ДВС/АКС, в якому використовували інші критерії включення, не узгоджуються з результатами цього мета-аналізу. У дослідженні Hillman та співавт. експериментальна група отримувала ІПП (з відстроченим початком лікування), причому контрольна група ІПП не застосовувала. При цьому метою цього мета-аналізу та мета-аналізу, виконаного раніше (Hu та співавт., 2017), була оцінка застосування ІПП до прогресування, а не лікування цими препаратами з відстроченим початком.

Незважаючи на те, що згідно з критеріями включення досліджень у попередній мета-аналіз, виконаний Hu і співавт., основним показником, що вивчався, була частота розвитку ДВС/АКС, а не дисплазії будь-якого ступеня тяжкості, в цей мета-аналіз було включено дослідження, проведене Altawil і співавт., в основною кінцевою точкою якої була частота розвитку дисплазії будь-якого ступеня тяжкості або АКС. Неінвазивна карцинома (карцинома in situ) і аденома/дисплазія високого ступеня злоякісності відносяться до категорії 4 Віденської класифікації шлунково-кишкової епітеліальної неоплазії і вимагають проведення ендоскопічної або хірургічної місцевої резекції, тобто такого ж підходу, який використовується в лікуванні АКС.

У цей мета-аналіз були включені ті дослідження, які стосувалися вивчення частоти розвитку ДВС/АКС. Оскільки у своєму дослідженні Altawil та співавт. вивчали частоту розвитку дисплазії будь-якого ступеня або АКС, а не ДВС/АКС, воно було виключено з аналізу. При аналізі в підгрупах тривалість спостереження, що дорівнює 5 рокам або менше, була пов'язана зі зниженням прогресування СБ до ДВС/АКС на 35 %, тоді як за тривалості спостереження понад 5 років такого зв'язку виявлено не було. Це відповідало результатам, отриманим у дослідженні Hu та співавт.

Щодо дизайну досліджень, то в когортних дослідженнях було встановлено позитивний зв'язок, тоді як у дослідженнях випадок-контроль такого зв'язку виявлено не було. З огляду на характер досліджень випадок-контроль, їм властива наявність систематичних помилок (відбору та спогадів про минулі події), при цьому визначення послідовності терапевтичного впливу та перебігу захворювання є складним завданням, зважаючи на фундаментальну різницю між дослідженнями випадок-контроль і когортними дослідженнями. Крім того, порівняно з дослідженнями випадок-контроль, включені в аналіз когортні дослідження були найкращої якості. Тому результати когортних досліджень заслуговують на більшу довіру, ніж результати досліджень випадок-контроль.

Крім того, при аналізі зі стратифікацією за розміром вибірки результати в обох групах були статистично значущими, при цьому в групах з кількістю учасників більше ніж 1000 неоднорідність була низькою. При проведенні аналізу в підгрупах зі стратифікацією за скоригованими факторами, що втручаються в результат, за даними досліджень з коригуванням на вік і стать, з коригуванням на сукупність факторів і без коригування було встановлено захисний ефект застосування ІПП. Як і в дослідженні Singh та співавт., при коригуванні на сукупність факторів враховувалося одночасне застосування аспірину та статинів.

Враховуючи результати доклінічних досліджень, дані про сприятливий ефект від застосування ІПП та ризик прогресування СБ до ДВС/АКС заслуговують на довіру. ІПП - це група інгібіторів, які застосовуються в лікуванні патологічних станів, викликаних впливом надлишкової кількості соляної кислоти в організмі. Вони включають пантопразол, лансопразол, омепразол та інші препарати. Тривалий кислотопригнічувальний ефект, висока специфічність і сила дії – ось деякі з переваг ІПП. Протонна помпа парієтальних клітин шлунку забезпечує обмін іонів Н+ та К+ у канальцях, що є завершальною стадією продукції соляної кислоти у шлунку. Відомо, що ІПП пригнічують активність H+/K+-АТФази. Це, у свою чергу, перешкоджає перебігу процесів на останньому етапі секреції соляної кислоти у шлунку.

СБ є останньою стадією ГЕРХ при її звичайному перебігу. У США ГЕРХ є приблизно в однієї п'ятої населення. За наявними оцінками, у 10% пацієнтів із гастроезофагеальним рефлюксом також встановлюють діагноз СБ. СБ, який є єдиним відомим станом, що передує АКС, і характеризується наявністю слизової оболонки лососевого кольору, що знаходиться на ≥ 1 см від шлунково-стравохідного переходу, може прогресувати до ДВС, а потім до АКС. Додаткову шкідливу дію соляної кислоти на метапластичний епітелій (тобто на метапластичний стовпчастий епітелій кишкового типу, який замінив нормальний плоский епітелій) можна зменшити за рахунок зниження гастродуоденального рефлюксу.

Таким чином, застосування ІПП може сприяти відновленню нормальної слизової оболонки стравоходу за рахунок мінімізації впливу соляної кислоти. ІПП можуть безпосередньо взаємодіяти з нейтрофілами та моноцитами, надаючи протизапальну дію на додаток до антисекреторної. В результаті це призводить до зменшення подразнення стравоходу та запобігання трансформації епітеліальних клітин у ракові. Це узгоджується як із загальними результатами, які свідчать про зменшення частоти розвитку ДВС/АКС у пацієнтів з СБ, які отримують ІПП, так і з результатами аналізу залежності між величиною ризику та тривалістю лікування, які вказують на зниження ризику розвитку ДВС/АКС у міру збільшення тривалості застосування ІПП.

При застосуванні кожного препарату одним із ключових питань є доза. У цьому дослідженні було вивчено застосування препаратів у двох стандартних дозах. При застосуванні в дозі 40 мг на добу пантопразол забезпечує ефективність лікування інфекції, спричиненої H. pylori, та виразкової хвороби. Він дозволяє ефективно запобігати розвитку запальних уражень під час госпіталізації не тільки при його застосуванні в дозі 20 мг на добу, а й у нижчих дозах. Пацієнти з тяжкими симптомами ГЕРХ або ерозивним езофагітом повинні отримувати омепразол у таблетках для прийому внутрішньо у дозі 20-40 мг один раз на добу. Щодо біліарного рефлюксу, результати попередніх досліджень вказують на те, що усунення цього порушення може перешкоджати переходу від метаплазії до аденокарциноми. Проте, питання можливості корекції біліарного рефлюксу під впливом ІПП залишається спірним.

В той час як While Dellon та співавт. (2010) дійшли висновку, що біліарний рефлюкс може призводити до посилення ерозивного езофагіту, викликаного кислотним рефлюксом, і стати причиною появи рефрактерного до ІПП рефлюксу без впливу соляної кислоти, результати інших досліджень вказують на те, що при застосуванні ІПП може статистично значуще зменшитися тривалість біліарного рефлюксу у пацієнтів з ГЕРХ, навіть якщо надлишковий біліарний рефлюкс не вдається усунути. Згідно з результатами деяких досліджень, тривале застосування ІПП може викликати посилення синтезу гастрину, що, у свою чергу, може стимулювати зростання клітин та експресію ЦОГ-2, що призводить до розвитку РС.

Тривале застосування ІПП також було пов'язане з розвитком гіпомагніємії, жирової хвороби печінки, серцево-судинних захворювань, переломів та деменції. Тому інтенсивне застосування ІПП з метою профілактики розвитку ДВС/АКС у пацієнтів з СБ потребує особливої ​​пильності для забезпечення балансу між користю від проведення такої терапії та ризиками розвитку побічних ефектів.

Незважаючи на наявність певних недоліків, слід наголосити на сильних сторонах цього мета-аналізу. По-перше, до нього були включені дані 19828 пацієнтів. Такий великий розмір вибірки дозволяє зробити висновки надійнішими.

По-друге, критерії включення робіт у цей мета-аналіз були суворішими, ніж у попередньому мета-аналізі, що дозволяє гарантувати якість проведеного дослідження.

По-третє, при стратифікації в рамках цього мета-аналізу враховували скориговані фактори, що втручалися в результат, розмір вибірки, місце проведення дослідження, дизайн дослідження і тривалість спостереження. По-четверте, було проведено аналіз залежності величини ризику від тривалості лікування. У більшості досліджень підсумкові значення ВШ виводили за значеннями ВШ, розрахованими з коригуванням на сукупність факторів, що дозволило підвищити точність результатів дослідження.

Підсумовуючи, відзначимо, що при застосуванні ІПП ймовірність прогресування уражень стравоходу до ДВС/АКС в пацієнтів із СБ статистично значуще нижча. Очевидно, захисна дія ІПП не залежить від застосування аспірину, статинів, нестероїдних протизапальних засобів, віку, вживання алкоголю, куріння та інших факторів, що втручаються в результат. Профілактичне застосування ІПП може бути найкращим варіантом терапії з огляду на високу частоту розвитку ДВС/АКС у пацієнтів з СБ та високу смертність при АКС.

Для більш повного розуміння захисної дії ІПП у пацієнтів з СБ при їх застосуванні у профілактиці розвитку ДВС/АКС потрібне проведення подальших досліджень з ретельно розробленим дизайном та участю пацієнтів із різними демографічними характеристиками. Такі дослідження можуть включати рандомізовані контрольовані та проспективні когортні дослідження з великими вибірками, високою якістю та тривалим періодом спостереження.