Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) назвала мігрень другою за значущістю причиною порушення нормальної життєдіяльності у світі. Мігрень є одним із найпоширеніших неврологічних захворювань. В даний час при гострих нападах мігрені як терапію першої лінії застосовують триптани, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), ласмідитан і гепанти (римегепант та уброгепант). Медикаментозна терапія при гострих нападах мігрені може бути протипоказана особам із цереброваскулярними та (або) серцево-судинними захворюваннями. Вона також може призводити до розвитку серйозних побічних ефектів і бути неефективною щодо усунення болю. Таким чином, приблизно у 40% осіб з епізодичною мігренню є незадоволена потреба в лікуванні. Іншою проблемою є надмірне застосування препаратів для лікування гострих нападів мігрені. Регулярне застосування таких препаратів може призвести до підвищення ризику абузусного головного болю (АГБ), хронізації мігрені та виникнення побічних ефектів. Результати досліджень вказують, що більшість осіб з мігренню вдаються до немедикаментозних методів лікування цього захворювання. ЗСТН є неінвазивним, немедикаментозним варіантом лікування мігрені при небажанні пацієнтів застосовувати лікарські препарати, протипоказаннях або непереносимості інших варіантів лікування гострих нападів мігрені, а також при неефективності медикаментозної терапії при гострих нападах мігрені.

Існує кілька гіпотез щодо механізму дії ЗСТН при мігрені. Відомо, що ключову роль у розвитку мігрені грає тригеміно-васкулярна система. Перша гілка трійчастого нерва включає волокна гілки надочноямкового нерва, яка безпосередньо активується при застосуванні ЗСТН. Згідно з результатами досліджень методом позитронно-емісійної томографії з фтордезоксиглюкозою (ПЕТ-ФДГ) ЗСТН може змінювати регуляцію болю в деяких ділянках головного мозку.

Результати численних досліджень, у тому числі дослідження застосування зовнішньої нейростимуляції трійчастого нерва при гострих нападах мігрені з контролем імітацією процедури (ACME), вказують на ефективність та безпеку застосування ЗСТН у лікуванні гострих нападів мігрені. У дослідженні ACME застосування ЗСТН здійснювали в умовах стаціонару, при цьому розмір вибірки був невеликим, а мігрень у пацієнтів до втручання тривала протягом чотирьох годин. Результати дослідження ACME вказують на необхідність тривалішого впливу для більш ефективного зниження інтенсивності мігрені.

ОБГРУНТУВАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Порівняльні клінічні дослідження з вивчення результатів у реальній практиці під час проведення процедури у позалікарняних умовах раніше не проводились. Тому було проведено це рандомізоване дослідження застосування ЗСТН у лікуванні гострих нападів мігрені (TEAM)).

МЕТА

У подвійному сліпому багатоцентровому проспективному дослідженні III фази з контролем  імітацією процедури проводили оцінку безпеки та ефективності терапії методом ЗСТН, що застосовується самостійно пацієнтами тривалістю 2 години (два наступні один за одним 1-годинні сеанси) при нападах мігрені незалежно від наявності аури, в позалікарняних умовах.

Кінцеві точки дослідження

Основними кінцевими точками була частота відсутності болю через 2 години та частота усунення найбільш турбуючих симптомів (НТС), пов'язаних з мігренню, через 2 години після початку лікування методом ЗСТН при підтвердженому нападі мігрені.

Додатковими кінцевими точками були:

a) Частота застосування препаратів резервної терапії протягом 2-24 годин після початку процедури лікування методом ЗСТН.

b) Частота зниження інтенсивності мігренозного головного болю середнього або тяжкого ступеня до легкого ступеня тяжкості або повної відсутності через 2 години.

c) Частота стійкого зниження інтенсивності болю через 24 години, тобто наявність болю легкого ступеня тяжкості або його відсутність через 2 години та 24 години після початку лікування методом ЗСТН без застосування протимігренозних препаратів протягом цих 24 годин.

d) Частота стійкої відсутності головного болю, тобто відсутність головного болю через 2 години та через 24 години без застосування протимігренозних препаратів.

e) Усунення будь-якого симптому, пов'язаного з мігренню, через 2 години після початку лікування методом ЗСТН.

Кінцеві точки

Початковий рівень: статистично значущих відмінностей між групами на початковому рівні не виявлено.

• Результати PP-аналізу свідчать про відсутність болю через 2 години у 27,5% пацієнтів із групи застосування активної процедури та у 19% пацієнтів із групи імітації процедури. Результати даних ITT-аналізу вказують, що, порівняно з групою імітації процедури (18,3%), серед пацієнтів, які застосовували активну процедуру (25,5%), відсутність болю через 2 години спостерігалася на 7,2% частіше (див. рис.2).
• У групі застосування активної процедури (56,4 %) частота усунення найбільш турбуючого симптому, пов'язаного з мігренню, була на 14,1 % вищою.
• Щодо додаткових кінцевих точок, частота стійкої відсутності болю та зниження інтенсивності болю через 24 години у групі застосування активної процедури (22,8 % та 45,9 %) була на 7,0 % та 11,5 % вищою, ніж у групі імітації процедури (15,8% та 34,4%).
• Частота зниження інтенсивності болю та відсутності всіх пов'язаних з мігренню симптомів через 2 години була на 14,3 % та 8,4 % відповідно вищою у групі застосування активної процедури (69,5 % та 42,5 %) порівняно з групою імітації процедури (55,2% та 34,1%).

У проспективному багатоцентровому дослідженні TEAM були отримані перші докази на рівні III фази досліджень, що свідчать про безпеку та ефективність застосовуваної самостійно пацієнтами 2-годинної терапії методом ЗСТН при мігрені незалежно від наявності аури у позалікарняних умовах. У попередніх дослідженнях застосування ЗСТН у лікуванні гострих нападів мігрені було встановлено, що збільшення тривалості процедури може забезпечити більш ефективне усунення болю та тривалу відсутність симптомів мігрені.

Порівняно з імітацією процедури, при проведенні 2-годинної процедури лікування методом ЗСТН при гострому нападі мігрені було виявлено статистично значуще підвищення частоти відсутності пов'язаного з мігренню болю через 2 години та найбільш турбуючих симптомів при мігрені. Порівняно з імітацією процедури, проведення 2-годинної процедури лікування методом ЗСТН для усунення нападу мігрені забезпечувало стійке зниження інтенсивності болю через 24 години, стійку відсутність болю та усунення всіх пов'язаних з мігренню симптомів, при вищій частоті зниження інтенсивності болю через 2 години.

Ці результати дозволили підтвердити висунуті раніше припущення про те, що тривалість ЗСТН відіграє важливу роль у досягненні оптимальних результатів лікування болю. У дослідженні TEAM частота відсутності болю через 2 години після лікування методом ЗСТН була нижчою, ніж частота, встановлена в рамках відкритого контрольованого дослідження Рочестерського університету без імітації процедури (25,5% та 35,6% відповідно). Результати дослідження TEAM і раніше проведеного відкритого дослідження були зіставні за такими показниками: частота роздільної здатності НБС мігрені (56,4% та 60,4% відповідно), частота стійкої відсутності болю через 24 години (23,2% та 25%), частота стійкого зниження інтенсивності болю через 2 години (69,5% та 70,8%) та частота відсутності всіх пов'язаних з мігренню симптомів (42,5% та 48,8%).

Результати дослідження свідчать про ефективність 2-годинної ЗСТН при гострих нападах мігрені, незалежно від наявності аури. Частота застосування препаратів для усунення гострого нападу мігрені через 2 і 24 години в групах застосування активної процедури та імітації процедури статистично значуще не відрізнялася. Ці дані узгоджуються з результатами дослідження ACME. Незважаючи на те, що наявні дані вказують на безпеку та ефективність застосування неінвазивної процедури лікування методом ЗСТН як альтернативи препаратам для усунення гострого нападу мігрені, зазначені узгоджені дані різних досліджень можуть свідчити про переваги застосування ЗСТН як додаткової або допоміжної терапії у позалікарняних умовах.

Для отримання повного уявлення про практичний ефект ЗСТН у рамках ступінчастого підходу до терапії гострих нападів мігрені потрібні додаткові дослідження. Незважаючи на те, що в групах застосування активної процедури та імітації процедури частота імпульсів при стимуляції в цьому дослідженні відрізнялася, на даний момент залишається незрозумілим, наскільки імітація стимуляції у відповідній групі могла сприяти досягненню часткового терапевтичного ефекту порівняно з дійсним ефектом плацебо. У більш ранніх дослідженнях ЗСТН використовували параметри стимуляції, порівнянні з параметрами групи імітації процедури, при цьому була встановлена ефективність такої стимуляції. У майбутньому рандомізованому поздовжньому дослідженні із самоконтролем, в рамках якого можна буде провести лікування кількох нападів мігрені протягом 3–4 місяців, необхідно встановити, наскільки стабільним буде результат застосування ЗСТН у лікуванні гострих нападів мігрені.

В обох групах у випадках нападу мігрені з аурою відповідь на лікування методом ЗСТН була більш виразною. Істотних відмінностей між групами застосування активної процедури та імітації процедури щодо частоти відповіді лікування не виявлено. Що зумовило такі результати, залишається незрозумілим. У пацієнтів з мігренозною аурою можуть бути ранні попереджувальні симптоми, що вказують на початок нападу мігрені, що дозволяє швидше його виявити та розпочати лікування. Результати досліджень застосування лікарських препаратів у лікуванні гострого нападу мігрені вказують на наявність зв'язку між раннім виявленням нападу та ефективністю його усунення.

Дані про тривалість періоду від початку нападу мігрені до початку лікування методом ЗСТН у дослідженні TEAM не збирали. Для визначення ефективності раннього та пізнішого застосування ЗСТН при нападі мігрені необхідні додаткові дослідження. Розвитку значних небажаних явищ зазначено не було. Всі пов'язані та не пов'язані з використанням пристрою побічні ефекти були незначними та повністю зникали без будь-яких втручань після закінчення лікування. Найчастішими небажаними явищами, як і попередніх дослідженнях, були дискомфорт і парестезія в ділянці чола.

Порівняно з групою імітації процедури, у групі застосування активної процедури кількість пацієнтів, які повідомили про розвиток небажаних явищ, пов'язаних з використанням пристрою, була вищою. Хоча це небажане явище було відзначено у невеликої частки пацієнтів (3,9 %), отримані дані можуть вказувати на те, що проведення 2-годинної терапії методом ЗСТН може бути пов'язане з більш частим розвитком парестезії в ділянці чола. Ефективність застосування ЗСТН з погляду зниження виразності симптомів мігрені залежить від переносимості процедури пацієнтом та виникнення побічних ефектів. У раніше проведеному дослідженні за участю 2313 пацієнтів, які отримували лікування методом ЗСТН, було встановлено, що у тих, хто був незадоволений ефективністю лікування лікарськими препаратами, ризик розвитку побічних ефектів був вищим.

У цьому дослідженні лікування методом ЗСТН було достроково припинено через розвиток небажаних явищ у 2% учасників, при цьому небажані явища виникли майже у 9% учасників із субоптимальним дотриманням режиму лікування. У дослідженні TEAM десять учасників не були допущені до рандомізації, оскільки не пройшли тест на чутливість до болю. Результати багатофакторного аналізу вказують, що, порівняно з пацієнтами, у яких не виникли небажані явища, ті пацієнти, у яких небажані явища були присутні, у 1,33 рази частіше застосовували препарати для усунення гострого нападу мігрені в період між 2 та 24 годинами після процедури.

Ці результати свідчать про важливість переносимості пацієнтами стимуляції з точки зору дотримання режиму лікування та ефективності усунення мігрені та пов'язаних з нею симптомів. Пристрій для ЗСТН має функцію «стабілізації», яка в клінічних умовах дозволяє пацієнтам стабілізувати або підтримувати рівень інтенсивності стимуляції протягом перших чотирнадцяти хвилин процедури при сильній парестезії. Ця функція дозволяє знизити можливу непереносимість стимуляції більш високої інтенсивності, особливо на початку лікування.

Таким чином, для забезпечення максимального дотримання режиму лікування та його переносимості важливо інформувати пацієнтів про призначення та використання цієї функції. Побоювання щодо дотримання пацієнтами режиму лікування можуть виникати і у зв'язку із сумнівною доцільністю тривалості лікування (2 години). Порівняно з 2-годинною процедурою, показник дотримання режиму лікування був вищим при 1-годинній процедурі. Ці дані можуть вказувати на необхідність балансу між ідеальною тривалістю терапії методом нейромодуляції та бажаним ступенем полегшення болю.

У дослідженні TEAM показник дотримання режиму лікування та медіана тривалості лікування були порівняні з показниками, отриманими у більш ранньому відкритому дослідженні, що свідчить про практичну застосовність 2-годинного лікування методом ЗСТН та можливість його призначення як заміну традиційному лікуванню в реальних умовах.