Ефективність та безпека застосування омепразолу в лікуванні кислотозалежних захворювань ШКТ порівняно з іншими інгібіторами протонної помпи

Ефективність та безпека застосування омепразолу в лікуванні кислотозалежних захворювань ШКТ порівняно з іншими інгібіторами протонної помпи

До групи кислотозалежних захворювань (КЗЗ) ШКТ належать гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), виразкова хвороба (ВХ), диспепсія та гастрит. Згідно з результатами міжнародного опитування, проведеного у 206 країнах і територіях у 2019 році, поширеність КЗЗ у них склала більш як 309 мільйонів випадків.

ГЕРХ характеризується рефлюксом кислого вмісту шлунка в стравохід, що викликає почуття печії, нудоту, біль у грудях та хронічний кашель. Як повідомляється, поширеність ГЕРХ становить від 7% до 52% у всьому світі та від 8% до 30% в Індії. У свою чергу виділяють три форми ГЕРХ:

неерозивна рефлюксна хвороба (НЕРХ): найпоширеніша форма, поширеність становить ~70%;

ерозивний езофагіт (ЕЕ): поширеність становить 10-30%;

Езофагіт Барретта (ЕБ): є результатом кишкової метаплазії стравоходу. Відповідно до результатів систематичного огляду даних клінічних досліджень, проведених у 41 країні Азії, поширеність ендоскопічно виявленого ЕБ склала 7,8%, а гістологічно підтвердженого ЕБ – 1,3%.

Причиною ВХ може стати Helicobacter pylori або прийом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Це захворювання характеризується утворенням виразок на слизовій оболонці шлунка та стравоходу. Диспепсія характеризується хронічним болем в епігастральній ділянці. Згідно з результатами комплексного дослідження, проведеного в 40 країнах у період з 1990 по 2022 рік, сукупна поширеність диспепсії у світі становить 8,4%.

Гастрит проявляється у вигляді запальних уражень слизової оболонки шлунка і може бути ерозивним чи неерозивним.

Омепразол: препарат вибору при КЗЗ шлунково-кишкового тракту

Омепразол, документально підтверджені дані про безпеку якого зібрані за період понад 30 років, схвалено для лікування кислотозалежних захворювань. Була доведена його ефективність у лікуванні диспепсії, ГЕРХ, ерадикації інфекції Helicobacter pylori, а також в загоєнні та профілактиці виразок, в тому числі пов'язаних з прийомом НПЗП, у шлунку та дванадцятипалій кишці.

Омепразол, інгібітор протонної помпи, є слабкою основою з pKa 4,0. Після всмоктування в кишечнику він потрапляє в кровотік і досягає парієтальних клітин шлунка. Молекула омепразолу не заряджена, має pH 7 і може проходити через клітинні мембрани. Однак у секреторних канальцях активно секретують парієтальні клітини шлунка, де препарат піддається впливу pH менше 2, омепразол протонується і переходить в активну форму, сульфенамід, який ковалентно зв'язується з сульфгідрильними групами залишків цистеїну на позаклітинній поверхні альфа-субодиниці H + K + -АТФази та інгібує активність ферменту (рисунок 1).

МЕТА

Мета даного дослідження полягала у вивченні ефективності та безпеки омепразолу в порівнянні з іншими ІПП при різних типах КЗЗ, таких як НЕРХ, ЕЕ тощо, на підставі даних різних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД).

Пошук літератури

Пошук проспективних РКД, в ході яких порівнювали омепразол з іншими ІПП або плацебо, проводили в базах даних PubMed, Google Scholar та Китайської національної інфраструктури знань (CNKI) з моменту створення бази даних до 30 березня 2023 р. Як стратегію пошуку в PubMed використовували поєднання певних ключових слів: «ГЕРХ» та «омепразол» і «рандомізоване контрольоване дослідження АБО перехресне» І «ефективність» І не «прокінетики» АБО НЕ «альгінат». Крім того, списки літератури, авторів, огляди, веб-сайти з анотаціями до виступів на конференціях та https://clinicaltrials.gov для неопублікованих досліджень використовували як джерела «сірої» літератури (не індексованої в медичних базах даних). Також було проведено переклад та рецензування статей мовами, відмінними від англійської.

Критерії включення

• Цей систематичний огляд (проведений відповідно до рекомендацій «Переважні параметри звітності для систематичних оглядів та метааналізів» (PRISMA 2020)) включав такі дослідження:
• РКД з проспективним дизайном у паралельних групах або перехресним дизайном з періодом вимивання не менше двох тижнів у дітей або дорослих пацієнтів;
• дослідження за участю пацієнтів з діагностованими КЗЗ, включаючи ГЕРХ, НЕРХ, ЕЕ, виразки верхніх відділів ШКТ, кровотечі із ШКТ, та наявністю або відсутністю інфекції H. pylori;
• втручання: омепразол (для прийому всередину або внутрішньовенного введення) протягом не менше 4 тижнів (пізніше переглянуто до не менше одного тижня) порівняно з іншими ІПП (езомепразол (ESO), ілапразол (ILA), лансопразол (LAN), пантопразол (PAN), рабепразол (RAB) або плацебо);
• кінцеві точки дослідження: вимірюване покращення симптомів КЗЗ.

Критерії виключення

• Дослідження, що не належать до клінічних, описи клінічних випадків, ранні дослідження І фази (вивчення безпеки) або ІІ фази (вивчення механізму дії, діапазону доз, лікарської форми, кінетики).
• Валідація інструментів вимірювання КЗЗ, відсутність контрольної групи та нечітко визначені втручання.
• Відсутність додаткової інформації (під цю категорію підпадають огляди, метааналізи, дублюючі звіти, відсутність порівнянь, що становлять інтерес, та відсутність відповідних кінцевих точок).
• Інші захворювання з подібними симптомами, такі як хронічний кашель, бронхіальна астма, ларингіт, синдром Золлінгера - Еллісона, первинне порушення моторики, структури стравоходу, стравохід Барретта або злоякісне новоутворення верхнього відділу ШКТ.
• Терапія ІПП протягом менше 1 тижня, групи порівняння без ІПП (прокінетики, антагоністи H2-рецепторів, хірургічне лікування, альгінати або калій-конкурентні блокатори секреції соляної кислоти) та дослідження, за якими відсутні оригінальні кількісні дані.

Відбір досліджень та вилучення даних

Назви та анотації досліджень оцінювали окремо два рецензенти, LV та PM. З усіх повнотекстових статей було вилучено дані, які розглядали індивідуально з використанням попередньо розробленої форми вилучення даних відповідно до стандартних методів систематичного огляду та метааналізу.

Було вилучено дані у форматі PICO, які включали:

1. досліджувану популяцію (вік та країна);
2. втручання (тип використовуваних ІПП або препаратів порівняння, добові дози, лікарська форма, тривалість та подальше спостереження);
3. порівняння (тип контрольної групи: група плацебо чи відкрита (без застосування сліпого методу));
4. оцінка кінцевих точок, таких як поліпшення симптомів КЗЗ, частота загоєння виразок або ерозій, час загоєння виразок, pH > 4 протягом 24 годин до кінця лікування і частка пацієнтів, що залишилися в ремісії.

Дані та статистичний аналіз

Для включення досліджень у метааналіз потрібно не менше двох РКД або перехресних досліджень із загальним показником кінцевої точки за типом контролю (плацебо або той же тип ІПП) Для створення лісоподібних діаграм і проведення статистичного аналізу використовували програмне забезпечення Stata версії 16. При значних рівнях гетерогенності I2 ≥ 50 %) метааналіз проводили з використанням байєсівських моделей випадкових ефектів, в іншому випадку використовували моделі з фіксованим ефектом.

Дихотомічні результати оцінювали з використанням відносних ризиків (ВР) з 95 % довірчими інтервалами (ДІ), а безперервні результати — з використанням стандартизованих різниць середніх (СРС) з 95 % ДІ. Результати класифікували за типом КЗЗ: НЕРХ, ЕЕ або виразки (поріг значущості p ≤ 0,05). Гетерогенність між дослідженнями оцінювали за допомогою статистики I².

Для виявлення потенційних факторів, що втручалися в результати, збирали дані про дизайн дослідження, якість, умови і статус H. pylori. У разі відсутності інформації зв'язувалися з авторами. Оцінку систематичної помилки публікації проводили з використанням лійкоподібних діаграм та критерію Еггера. Для аналізу підгруп з виявлення джерел гетерогенності використовували Q-критерій Кохрена. У послідовному аналізі чутливості не було виявлено залежності кінцевих точок від окремого дослідження.

Оцінка ризику систематичних помилок та оцінка якості

Огляд кожного РКД включав незалежну оцінку співавторами з використанням стандартних методів. Ризик систематичної помилки (RoB) оцінювали за допомогою інструменту RoB 2.0 та класифікували як низький, високий ризик або деякі побоювання щодо п'яти типів систематичної помилки: процес рандомізації; відхилення від запланованих втручань; відсутність даних про кінцеві точки; вимірювання кінцевої точки; і вибір результату, що повідомляється.

Кінцеві точки дослідження

• Основні кінцеві точки

1. Поліпшення симптомів НЕРХ: вимірюється як загальне поліпшення/вилікування або як поліпшення певних симптомів КЗЗ, таких як біль, нудота, печія тощо. Показники інших потенційних кінцевих точок включали частоту ремісії, поліпшення значень pH в стравоході, pH більше 4 протягом 24 годин наприкінці лікування, поліпшення оцінок симптомів (печія і сумарна оцінка гортані) і візуальні аналогові шкали для оцінки тяжкості симптомів.
2. Загоєння ерозивних виразок: оцінка включала зменшення розміру виразки більш ніж на 50 % та наявність або відсутність запалення

• Додаткові кінцеві точки

Було зібрано інформацію про тривалість госпіталізації, економічну ефективність, нічні кислотні прориви та безпеку (небажані явища).

Кінцеві точки

Характеристики дослідження та учасників

• Дорослі віком від 16 до 85 років.
• Ерозивні виразки спостерігалися у 61% пацієнтів, НЕРХ – у 23% пацієнтів та ЕЕ – у 16% пацієнтів.
• Розмір популяції досліджень: в дослідження були включені від 19 до 2645 пацієнтів. 48% досліджень мали подвійний сліпий дизайн, 45% - відкритий дизайн та 7% - простий сліпий дизайн. Розподіл досліджень з географічних регіонів був таким: Азія (52%), Європа (32%), США (6%) та країни різних регіонів (10%). Вибуття учасників з часом або частота вибування були низькими (25%) у 61% досліджень та високими (32%) в одному дослідженні.
• Втручання: омепразол порівнювали з плацебо у 19 % досліджень, езомепразолом у 7 %, ілапразолом у 13 %, лансопразолом у 10 %, пантопразолом у 2 % та рабепразолом у 10 % досліджень.
• Омепразол призначали в дозі 20 мг на добу, але в деяких РКД також призначали в дозі 10-40 мг на добу.
• Найбільш поширена тривалість лікування омепразолом становила 4 тижні, але в деяких РКД також варіювалася від 10 днів до 8 тижнів.

Якість досліджень

Кожне РКД було незалежно розглянуто кожним з рецензентів та оцінено за якістю та ризиком систематичної помилки з використанням інструменту RoB 2.0. Розбіжності вирішували шляхом обговорення між рецензентами чи консультації із третім рецензентом. Було складено зведену таблицю ризику систематичної помилки, і якість дослідження оцінювали у дослідженнях з низьким ризиком.

З 31 рандомізованого дослідження 68% мали низький ризик систематичної помилки, а 32% високий ризик систематичної помилки.

Вплив втручання на кінцеву точку

• У рамках включених досліджень 4606 пацієнтів одержували лікування омепразолом.
• При прийомі омепразолу по 20 мг на добу вилікування настало у 77 % випадків ерозивного захворювання та 59 % випадків НЕРХ.
• Частота усунення симптомів через 2 та 4 тижні була вищою у разі ерозивного захворювання (74 % та 92,3 %), ніж у разі НЕРХ (44 % та 65 %).
• Про відсутність нічних кислотних проривів повідомила більш висока частка пацієнтів із ерозивним захворюванням (57 %), ніж пацієнтів із НЕРХ (32 %).
• Ерадикація H. pylori при застосуванні омепразолу у пацієнтів з ерозивним захворюванням була зареєстрована у 87 % досліджень.
• Омепразол був у 2,5 рази ефективнішим у зниженні печії, ніж плацебо (ВР = 2,47; p < 0,001).
• Полегшення симптомів: у групах омепразолу частота загального зниження симптомів була статистично значуще вище, ніж у групах плацебо. Ефективність цього ІПП та езомепразолу була порівнянною.
• Загоєння виразок: частота загоєння при прийомі омепразолу була порівнянна з групами прийому пантопразолу, ілапразолу і рабепразолу. Омепразол перевершував лансопразол за ефективністю в загоєнні виразок і ерозій і рідше викликав нудоту, ніж пантопразол.
• За даними двох досліджень, 78% пацієнтів було задоволено лікуванням.
• При терапії омепразолом рідше потрібно застосування препаратів невідкладної терапії порівняно з іншими методами лікування.
• Омепразол добре переносився, хоча при його застосуванні у лікуванні ерозивного захворювання було зареєстровано більше небажаних явищ, ніж при терапії НЕРХ.
• Омепразол (20 мг на добу) був найбільш економічно ефективним (89,6 індійських рупій) порівняно з іншими ІПП (300-900 індійських рупій).

Результати систематичного огляду свідчать про ефективність застосування омепразолу у лікуванні симптомів, спричинених КЗЗ. У ході метааналізу було проведено великий пошук літератури з включенням статей, які раніше не включали через проблеми з перекладом або доступом до журналів. Більше того, на відміну від інших метааналізів, в яких вивчали вплив лише на один тип КЗЗ, у цьому дослідженні використовували комплексний підхід, який полягав в окремому аналізі застосування всіх ІПП при різних типах КЗЗ.

Була встановлена значуща ефективність омепразолу в полегшенні симптомів печії, а також більш виражені ознаки загального поліпшення порівняно з плацебо. Встановлено, що його ефективність можна порівняти з іншими ІПП. Виявлено, що омепразол перевищує за ефективністю лансопразол в лікуванні виразок. Однак Edwards та співавт. повідомили, що ефективність езомепразолу у загоєнні виразок та полегшенні симптомів печії була значно вищою, ніж у його рацемату, омепразолу.

Згідно з результатами мережевого метааналізу (62 РКД), проведеного Dean і співавт., ІПП перевищують ефективність антагоністів H2-гістамінових рецепторів і плацебо в загоєнні виразок дванадцятипалої кишки. Результати іншого мережевого метааналізу (23 РКД), проведеного Barberio та співавт., підтвердили, що омепразол ефективніший за езомепразол у полегшенні симптомів НЕРХ.

Також встановлено, що прийом омепразолу (20 мг на добу) забезпечує швидке полегшення симптомів у пацієнтів, які тривало приймають нестероїдні протизапальні засоби. Також було підтверджено ефективність всіх ІПП, включаючи омепразол, у запобіганні кровотечам, викликаним НПЗП. Омепразол виявився найекономічнішим з усіх вивчених ІПП в Індії (89,6 рупій/пацієнт), а також у дослідженні за участю китайських пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки (5,30 дол. США/пацієнт).

Була встановлена дуже низька ймовірність розвитку побічних ефектів при прийомі омепразолу (хороша переносимість). Усього 11% учасників повідомили про симптоми легкого ступеня тяжкості, такі як головний біль або діарея. Омепразол був ретельно вивчений у 1200 клінічних дослідженнях та на підставі даних 400 мільйонів курсів лікування пацієнтів по всьому світу. Це клінічно схвалений препарат для лікування диспепсії, виразок шлунка та ГЕРХ з добре задокументованим довгостроковим профілем безпеки протягом понад 30 років.